Reina przeszedł przez młodzieżową akademię Barcelony i był częścią pierwszej drużyny katalońskiego klubu przez dwa sezony, a następnie w 2002 roku przeniósł się do Villarreal. Po długiej karierze przed rokiem powrócił na wschodnie wybrzeże Półwyspu Iberyjskiego i obecnie ma na koncie 45 kolejnych występów dla klubu ze wspólnoty autonomicznej Walencji, z których ostatni miał miejsce przeciwko Osasunie 25 maja.
"Nie jest łatwo pożegnać się z klubem, który był, jest i na zawsze pozostanie moim domem" - przyznał hiszpański bramkarz. "Teraz będę musiał znaleźć nowy klub, który pomoże mi napisać ostatni rozdział mojej kariery. Jestem gotowy i nie brakuje mi motywacji " - ogłosił wszystkim zainteresowanym.
Pochodzący z Madrytu zawodnik grał na poziomie klubowym dla wielu czołowych europejskich klubów, a także był kapitanem Liverpoolu, Napoli, Bayernu Monachium, AC Milan, Aston Villi i Lazio. Z Bawarczykami zdobył swój jedyny ligowy tytuł, do którego dołożył kilka pucharowych triumfów.
Zostawił także znaczący ślad w reprezentacji Hiszpanii, będąc zmiennikiem w przypadku obu turniejów zakończonych tytułami mistrza Europy, a jego nazwisko znalazło się również w składzie na mundial, na którym kadra zdobyła złoty medal w 2010 roku. Zapisał się również na kartach hiszpańskiej historii europejskich pucharów, w których zaliczył łącznie 193 mecze i zajmuje drugie miejsce w historycznym rankingu, wyprzedzając jedynie Cristiano Ronaldo (197).